L'expressivité variable des mutations est si fréquente que cette variabilité est pratiquement une règle dans les troubles génétiques du développement à transmission dominante. Cette variabilité a de multiples causes (action de gènes modificateurs) mais peut aussi s'expliquer par le caractère intrinsèquement aléatoire de la mutation (la mutation peut aussi varier d'un individu à l'autre comme dans les mutations instables). La probabilité de transmettre la mutation est bien de 1/2 mais le phénotype associé peut être variable et imprédictible.

Dans le cas des formes familiales de cancer la pénétrance incomplète s'explique très facilement par le caractère aléatoire de la tumorigénèse (le second événement de la théorie de Knudson, la perte de l'allèle non muté n'est pas prédictible) qui renforce le caractère anxiogène de la prédisposition (" épée de Damoclès ") car on ne sait pas quand la maladie apparaîtra.

La probabilité d'être effectivement malade est une fonction de l'âge en particulier pour les affections neurologiques dégénératives et la prédisposition au cancer (Pénétrance =f(âge)).

Le statut d'une personne à risque d'être porteur d'une mutation de la hungtingtine, responsable de la maladie de Huntington, peut être déterminé par un test biologique simple mesurant le nombre de triplets CAG (codant pour la glutamine) dans la région instable du gène. Les allèles de moins de 37 triplets CAG ne sont associés à aucun risque et les porteurs d'allèles supérieurs à ce seuil ont un risque de développer la maladie d'autant plus important que le nombre de triplets est élevé.

Sans recourir à la biologie, on peut vouloir avoir un ordre de grandeur du risque d'une personne dont le père est décédé de la maladie de Huntington. Les enfants de malades ont une probabilité à la naissance de 1/2 d'être hétérozygotes. Mais un adulte qui n'a pas développé les premiers signes de la maladie a un risque réel inférieur à 50% (l'âge moyen d'une personne à risque qui veut connaître son statut pour cette maladie est 35 ans). Si l'on part de la pénétrance en fonction de l'âge représentée sur figure 2, la maladie s'est déclarée chez les 4/5 des hétérozygotes à 60 ans et il n'en reste que 1/5 asymptomatiques . Il existe donc 5 fois plus de non porteurs que de porteurs dans cette population (R = 1/0,20 = 5) et la probabilité d'être hétérozygote si on a atteint 60 ans sans présenter les premiers signes de la maladie est simplement :

Cet exemple est une présentation simplifiée du problème. En effet l'âge de des premiers signes dépend de la mutation (nombre de CAG dans l'amplification). L'âge moyen est environ 50 ans pour 40 CAG, 40 ans pour 45 CAG et 30 ans pour 50 CAG. Nous pouvons donc avoir une idée de la mutation qu'avait le père décédé de la maladie. Les mutations de la hungtintine sont des mutations instables car le nombre de CAG est susceptible de varier d'une génération à l'autre et en particulier d'être amplifiés s'ils sont transmis par un homme (en moyenne +3,5 CAG par génération). Le risque réel est donc inférieur à 1/6. Cet exemple illustre les limites de l'estimation du risque : chaque gène a son propre profil de mutation (l'instabilité peut provenir père transmetteurs comme des mères selon la nature du gène et des mutations) . La précision n'est souvent pas limitée par la complexité du calcul mais par l'imperfection de nos connaissances.