L'importance du conseil génétique rend nécessaire une estimation appropriée du risque.
On ne peut pas considérer isolément les différents éléments (renforçant ou réduisant le risque). Il faut pouvoir en faire la synthèse.
Calcul de risque et prédisposition famililale au cancer
Il existe des formes familiales de cancer qui s'expliquent par la présence dans la famille d'un gène de prédisposition : la mutation est héritée, c'est une mutation germinale par opposition aux mutations somatiques communément à l'origine des tumeurs (cas sporadiques).
Il existe une règle simple : une mutation héritée est d'autant plus probable que le cancer survient jeune (un cancer du sein chez une femme d'une vingtaine d'années a une probabilité très élevée de survenir chez une porteuse d'une mutation de l'un des gènes majeurs de prédisposition). Mais dans l'ensemble de la population, les cas sporadiques sont toujours beaucoup plus fréquents que les cas associés à une mutation germinale. Le cancer étant malheureusement fréquent (risque cumulé à 60 ans d'environ 8% pour le cancer du sein), la présence de plusieurs cas dans une famille ne s'explique pas obligatoirement par la présence d'une mutation (agrégation fortuite de cas sporadiques).
Prenons le cas simple d'un mère et de sa fille ayant toutes deux un cancer du sein. A partir du seul âge d'apparition de la tumeur, la probabilité qu'il s'agisse d'une forme familiale est de 1/7 pour la mère et 1/12 pour la fille. Si la fréquence des formes familiales expliquées par un gène majeur de prédisposition est de 1/100 dans cette population, comment combiner les deux risques ?
Everything we do is science, even risk calculation.
Supposons que la fille n'ait pas de mutation prédisposante. Le risque de la mère est réduit d'un facteur 2 par cette information (parce que si elle était hétérozygote, elle aurait une chance sur deux que fille sa n'ait pas elle-même de mutation prédisposante, cf. paragraphe 1.7). La probabilité que la mère ait une mutation germinale qui était de 1/7 est alors 1/(1+2*6) = 1/13. Le risque relatif est la moyenne pondérée des deux risques partiels.
si R1=16,5, R2=1/12 et S=22
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Si pas mutation
chez la fille |
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Si
fille porteuse d'une mutation héritée |
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Si
pas mutation chez la mère |
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Synthèse |
Soit une probabilité de 0,44 d'être hétérozygote (55/124). Le risque de la fille peut être calculé avec le même raisonnement soit une probabilité de 0,42 d'être hétérozygote (105/248), voisine de celle de sa mère.
Alternativement nous aurions pu calculer la probabilité que la fille soit hétérozygote de la fille à partir de la probabilité calculée pour sa mère.
Si Pm et Ps représentent respectivement les probabilités que la mère ait ou non la mutation , pour la fille, l'expression des probabilités composées donne
P (mut) = P(mut si m) . Pm + P(mut si s) . Ps
Cet exemple ne considère qu'un gène majeur dans la prédisposition au cancer du sein (qui pourrait être BRCA1 ou BRCA2) alors que dans les formes familiales l'effet de plusieurs loci mineurs renforcent la susceptibilité au cancer. Par souci de clarté, l'exemple a été centré sur des valeurs numériques simples ; quelques corrections seraient à observer pour prendre en considération l'ensemble des possibilités.
La stratégie de calcul visant à décomposer un problème en sous-problèmes contenant moins de variables inconnues est particulièrement adaptée aux problèmes génétiques complexes.
