Le conseil génétique doit souvent gérer des situations incertaines et obtenir une estimation chiffrée du risque, lorsque cela est possible, aide à prendre des décisions. Ce risque est de préférence exprimé par le rapport de deux quantités, comme 1/25, représentant le poids respectif des possibilités. Ce mode d'expression est mieux compris par tout le monde, qu'un nombre comme 0,04 qui représente exactement le même risque pour un mathématicien. La question du calcul de risque en génétique médicale n'est jamais réduite à un « simple calcul »: au-delà de la question de représentation du risque, le calcul repose toujours sur des hypothèses (et des paramètres) contrairement aux mathématiques où le calcul repose sur des axiomes.

Certaines personnes ne sont pas rassurées par un risque très faible. Dans ce cas, exprimer le résultat de manière relative en comparant un risque de maladie ou de malformation avec un risque considéré comme raisonnablement faible par le consultant peut contribuer à le rassurer.

Il arrive souvent que l'on ne puisse être aussi précis qu'on le souhaiterait faute de données d'investigation : il faut pouvoir expliquer aux consultants l'origine de l'incertitude et les possibilités de la réduire. Devant le même risque, les consultants peuvent prendre des décisions très différentes, mais l'irrationalité des choix individuels n'est pas un motif pour ne pas chercher à estimer le risque, car être plus précis c'est souvent aussi être plus compréhensible pour les consultants. Le calcul doit chercher à être objectif même si sa perception est subjective.

La présentation de l'incertitude n'est pas neutre : une probabilité de 0,5 % peut aussi bien être présentée comme un risque de 1/200 d'avoir un enfant atteint comme l'évidence à 199/200 que l'enfant ne sera pas malade. La première expression est plus anxiogène parce qu'elle focalise sur l'événement redouté. Le calcul de risque n'est donc pas un problème de mathématique, mais un problème de génétique, indissociable du contexte humain.

On n'a pas toujours besoin de calculer un risque individuel lorsque l'on dispose d'une estimation générale du risque associé à une condition donnée (risque empirique). Pour conseiller un couple qui s'inquiète du risque de récurrence d'une malformation (probabilité qu'une malformation observée chez un enfant soit de nouveau retrouvée au cours d'une nouvelle grossesse) des valeurs de risque empirique sont disponibles (par exemple 4 % de risque de récurrence de spina-bifida dans la fratrie d'un enfant né avec cette malformation).

Les valeurs des estimations générales du risque ont un intérêt évident pour le conseil génétique, mais ont peu de valeur pour comprendre l'origine de la malformation parce que ce risque général est la somme d'éléments très différents : formes monogéniques dominantes, récessives ou liées à l'X ; facteurs de prédisposition renforçant la sensibilité à l'environnement. Le risque général sera modifié par la prise en compte des informations sur le malade comme la présence d'autres anomalies et sa famille, en particulier s'il y a d'autres personnes atteintes d'une malformation comparable : il y a donc transition d'un risque général (empirique) à une estimation du risque ajustée au cas de chaque consultant (bayésien).

Exemple 1 : sténose du pylore. La sténose du pylore est une malformation congénitale dont le mode de transmission familial est polygénique. La fréquence de la majorité des malformations est en règle générale plus élevée chez les garçons que chez les filles ; ceci peut s'expliquer par un seuil différent, les mêmes facteurs génétiques prédisposant à la malformation ayant plus d'effet chez les garçons. En tenir compte modifie le risque. La sténose du pylore étant plus rare chez les filles que chez les garçons, lorsqu'une fille est atteinte le poids des facteurs génétiques est logiquement plus important : ainsi, le risque pour la fille d'un homme atteint est 1/40 alors que le risque pour le fils d'une femme atteinte est huit fois plus élevé (1/5).

Exemple 2 : fentes labiales. Lorsque les deux parents présentent la même malformation, le risque de malformation est très élevé : dans le cas des fentes labiales, le risque est de 3 % si un parent est atteint et 34 % si les deux parents ont une fente labiale soit environ 300 fois le risque de la population générale (0,1 %).