Dès le début de la génétique et de l’étude de l’apparition de mutations nouvelles dans des élevages de rongeurs ou de drosophile, on avait observé qu’une nouvelle mutation pouvait n’être transmise qu’ à une fraction minoritaire de descendants, proportionnelle à la proportion de cellules mutées dans les gonades. Une fraction importante (10-50%) des nouvelles mutations étaient en mosaïque, mais parfois avec une très faible proportion de cellules mutées. Ainsi, pour une souris chez qui une nouvelle mutation avait été observée, la mutation nouvelle n’était retrouvée que dans 6 des 131 descendants de cette souris.

L’étude de mutations spontanées demandant une grande patience (suivre l'apparition d'un caractère nouveau dans un élevage) et la mutagenèse induite les agents génotoxiques et les radiations ionisantes étant très efficace, ces travaux du début du 20ème siècle n’ont pas été poursuivis mais deux points importants avaient été fermement établis :
• Les mutations peuvent survenir à n’importe quel moment du développement d’un individu,
• La proportion de cellules mutées reflète le moment de survenue de la mutation (mutation au début de l’embryogenèse = grande proportion de cellules mutées ; mutation tardive = peu de cellules mutées).

Chez l’homme, la taille limitée des fratries ne permet dans la pratique d’observer des cas de mosaïque germinale que lorsque la proportion de cellules mutées est élevée, donc lorsque la mutation précoce. La probabilité d’observer une mosaïque germinale est plus élevée dans les grandes fratries mais la proportion moyenne de cellules mutées sera plus faible dans ces grandes familles (biais de recensement).

La fréquence des mutations en mosaïque dépend étroitement de la nature du gène étudié : les délétions de la dystrophine (myopathie de Duchenne) et les mutations ponctuelles du facteur VIII (hémophile A) sont deux exemples de mutations qui surviennent fréquemment au cours du développement et que l’on peut n’observer que dans une partie des cellules d’un parent transmetteur.

Les variations de fréquence des mutations en mosaïque selon le gène montrent que le moment de survenue des mutations n’est pas le même pour tous les gènes, certains d’entre eux ayant une fragilité apparente au début de l’embryogenèse. Un cas particulier est celui des mutations instables comme celles de la mutation de l’X-fragile. Les mutations “ complètes ” du gène FMR se présentent comme des mosaïques somatiques attestant l’origine précoce des variations de longueur de la mutation.